本文源自四川大学华西医院麻醉科  周彬 左云霞

氧气是人体细胞能量代谢的重要成分，某些危重的疾病可能影响氧气的供应（oxygen delivery,DO₂)。对于存在低氧血症的危重病患者，尤其是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome, ARDS)的患者，氧疗是重要的治疗手段，传统的治疗策略通过增加FiO₂或机械通气以维持正常(甚至超常)的动脉氧合，并未考虑到不同个体对氧气的反应存在差异，这可能并不增加患者获益，甚至可能增加患者患病率及病死率。以组织氧合为目标的管理方式有利于改善患者预后,有学者提出允许性低氧血症(permissive hypoxemia ,PH) ,并强调动脉氧合控制( precise control of arterialoxygenation, PCAO)及FiO₂安全阈值，在维持足够组织DO₂的前提下减少氧疗引起的氧中毒及呼吸机相关肺损伤(ventilation associated lung injury,VALI),这可能成为危重病患者氧疗的新方向。

1人体对缺氧的耐受机制

我们已经很熟悉低氧血症对人体的危害，但在某些情况下,低氧血症并未使机体出现组织缺氧或其他副作用。胚胎发育过程中的动脉血氧分压(partial pressure of arterial oxygen, PaO₂)低达19~27mmHg(1mmHg=0.133kPa) ,类似于登山运动员在珠穆朗玛峰顶端时的PaO₂水平(最低25mmHg或3.28kPa)。特定的危重病患者也会经历严重缺氧，从胚胎发育和登临珠峰的运动员身上，我们也许能找到治疗严重缺氧患者的新思路。胎儿在DO₂急性下降时组织氧摄取增加，增加至最大限度时胎儿活动减少以降低组织氧耗(orygen consumption, VO₂),胚胎慢性缺氧还可能出现生长发育迟缓，危重病患者也可通过镇静及肌肉松弛减少VO₂。胎儿有较高的胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin, HbF)，它与2.3-DPG的亲和力低于成年人Hb，使氧解离曲线左移，携氧能力增加，遗憾的是，目前还没有使危重病患者的HbF表达增加的方法。缺氧时缺氧诱导因子1( hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)表达上调.HIF-1可促进促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、 糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等表达，同时还能下调线粒体有氧呼吸,增加线粒体产能效率。缺氧时线粒体产生的氧自由基(reactive oxygen species,ROS)增加，ROS可通过HIF-1促进EPO、VEGF等基因表达，但需要指出的是，过多ROS是有害的。一氧化氮(nitric oxide, NO )也可能参与低氧耐受性的建立，胎儿出生时NO水平较成年人高，高海拔地区居民的NO水平约为低海拔地区居民的10倍,但升高的NO可能使危重病患者(如感染性休克)出现循环衰竭”。

2高氧血症的危害

ICU中的重症患者常合并DO₂障碍，增加FiO₂或应用机械通气以维持正常的PaO₂及动脉血氧饱和度(aterial oxygen saturation, SaO₂)是临床医师的常用方法，但这易引起高氧血症，并对机体有害。长时间吸人高浓度氧气(Fi0₂>90%)可能引起急性肺损伤，损伤的严重程度与吸氧时间、FiO₂以及机械通气等因素有关。患有慢性阻塞性肺疾病的患者，对比高流量吸氧(8-10L/min)的患者，将SaO₂滴定至88%~92%的氧疗方式能够降低患者死于呼吸衰竭的风险(最高达78%) 一项发表于JAMA上的大样本回顾性研究发现，因心肺复苏后收入ICU的患者中，第1个24h内存在高氧血症(Pa0₂>300mmHg)的患者，其住院病死率明显高于低氧血症及常氧组;高流量吸氧还可增加急性心肌梗死患者的心肌梗死面积并可能增加其病死率；另有研究表明，轻到中度非缺氧性脑卒中的患者不应接受氧疗,接受氧疗(氧气3L/min)达24h的患者病死率更高，但尚不确定严重脑卒中的患者是否可以接受氧疗。婴幼儿对高氧血症的耐受能力更差，小儿心肺复苏使用100%氧气可能增加患儿的病死率，也可能增加心肌损伤肾损伤的风险。在组织层面上，高氧血症引起的肺损伤类似ARDS,包括肺不张、肺泡及肺间质水肿、肺血管损伤甚至肺纤维化。高氧血症使机体内ROS生成增加,ROS生成和清除的平衡被打破，氧化能力较强的ROS可以损害细胞膜、线粒体以及DNA,甚至造成细胞死亡。高FiO₂可能改变气道菌群,增加继发性肺部感染，还可能干扰缺氧诱导并由腺苷A₂A受体介导的抗炎通路，从而加重急性肺损伤。

3 PH

3.1  PH的概念

目前的指南推荐，ARDS患者的氧疗策略需维持足够动脉氧合并尽可能减少VALI,但是对于存在严重肺损伤的患者，达到满意的动脉氧合(SaO₂>90%)可能需要增加FiO₂及呼气末正压通气（positive end expiratory pressure, PEEP)水平,这可能增加氧中毒及VALI风险。因此,学者提出PH这一新概念，即以维持足够组织DO₂为目标，目标导向性地控制心排血量(cardiac output, CO),必要时维持适宜的Hb浓度，以代偿低氧血症并维持正常(而非超常)的组织DO₂。PH是一项肺保护策略，可以减少VALI,但若不能合理监测组织DO₂及VO₂,就可能导致组织缺氧。

3.2  PH的理论基础

低氧血症并不表示组织缺氧，组织氧合不仅决定于SaO₂和PaO₂,还与CO、Hb浓度、氧气与Hb的亲和力、组织氧摄取能力及VO₂有关。

DO₂（ml/min)=10xCO(Lmin)xCaO₂

CaO₂=(1.34xHbxSaO₂)+(PaO₂x0.003)

其中，CaO₂为动脉血氧含量(arterial oxygencontent),1.34为1gHb能够携带的氧含量(ml),0.003表示血浆氧的溶解度。

可见，CO、SaO₂及Hb是决定DO₂的3个最重要的因素，其中一个因素下降可以破另外两个因素代偿，而DO₂并不明显下降。登山运动员在登珠穆朗玛峰的过程中,PaO₂随海拔的增加而逐渐降,Hb浓度逐渐增加,其SaO₂水平相对稳定。缺氧可导致CO代偿性增加，超常的CO能使组织在轻中度缺氧的环境中维持足够的DO₂,等容血液稀释后，患者CO明显增加，以代偿下降的CaO₂,较明显的血液稀释还增加组织氧摄取率，即使存在冠状动脉病变的患者，也能耐受中度血液稀释(Hct低至24%)。在治疗缺氧的过程中，合理调控影响DO₂的因素，可以增加患者获益并减少单一因素的副作用，例如，CO从4L/min升至6L/min(增加50% )时DO₂增加50%;Hb从70g/L到90g/L(增加43% )可使DO₂增加48%;PaO₂增加50%(如45mmHg升至68mmHg)使DO₂增加22%.进一步增加PaO₂到100mnHg以上时,DO₂的增幅不足9%。

影响组织氧合的另一个重要因素是V₂，动物实验表明.DO₂维持稳定的情况下，VO₂不会有显著改变。此外，接受机械通气的患者常处于镇静和肌肉松弛状态，呼吸做功也相应减少，这使得患者的氧气需求和VO₂下降。与PH相似的一个概念是允许性高碳酸血症。急性呼吸性酸中毒时氧解离曲线右移，这可以增加缺血组织的氧摄取，酸中毒还可通过加强缺氧性肺血管收缩而减少肺内分流，可见，允许性高碳酸血症与PH可以互补。

3.3  PH的临床应用前景及潜在风险

现有的研究表明亚急性或慢性的缺氧，能够诱导机体产生适应性,这种情况下，维持正常(或超常)的动脉氧合可能并不增加患者获益。在1984年,Lund等报道了一例严重缺氧的ARDS患者，其PaO₂<30mnHg却没有明显组织缺氧的表现;在循环稳定的情况下，感染性休克伴ARDS的患者也能耐受SaO₂低至75%~85%的低氧。此外，ARDS患者的主要死亡原因不是低氧血症，而机械通气引起的氧中毒、气压伤或生物损伤却可以解释为何ARDS患者有较高病死率及多器官功能衰竭(multiorgan failure, MODF)风险。 PH能降低患者呼吸机支持力度，进一步有助于降低VALI,是一项肺保护性策略，具有广阔的临床应用前景。

PH的潜在风险是组织缺氧。严重缺氧可能引起细胞缺氧、器官功能障碍甚至死亡。存在肺损伤患者常合并肺泡缺氧，肺泡细胞吸收Na⁺受限，从而加重肺水肿，不利于组织修复。严重低氧血症(PaO₂<40mmHg)可能降低肾血流，但轻度低氧血症(不伴高碳酸血症)对肾血流并无明显影响。严重低氧血症也可能不利于神经功能恢复，但还不能将危重疾病后的认知功能障碍直接归因于低氧血症,因为它可能还与脑缺血、电解质紊乱以及药物有关，即使长时间暴露于高海拔性低氧环境下也不一定导致远期认知功能障碍。PH需要以CO代偿低氧血症或轻-中度贫血，但不必追求超常的CO,因为超常的CO在很多危重病患者中难以达到且并不能降低患者病死率。增加Co需要使用正性肌力药，这可能增加机体代谢率从而打破DO₂与VO₂的平衡，正性肌力药还可能破坏心肌DO₂及VO₂平衡，从而增加既往有冠状动脉疾病患者心律失常和心肌缺血的风险。此外，即使CO增加后能使各器官获得更多血供，但仍存在组织藏注不均衡，部分细胞可能仍处于缺氧边缘。

4  PCAO及FO₂安全阈值

一项纳人36307例ICU患者的回顾性研究发现，收入ICU后24h内的PaO₂与患者住院病死率呈U形关系，即PaO₂过高或过低都增加患者病死率。PCAO的实施包括设定目标PaO₂及SaO₂，例如，将PaO₂控制在合适范围内(如60~75mmHg)可能比传统方式(维持PaCO₂>60mmHg)更优越，但具体范围需要根据患者的年龄、基础疾病及其他伴随疾病而定。手术后、急性心肌梗死及心肺复苏后等急性缺氧的患者，其低氧耐受性尚未建立，可能并不适合使用PH,但过多的氧气可能增加病死率，因此PCAO可能增加其获益。

如前所述，高FO₂可能增加继发性肺部感染及急性肺损伤风险，并可能增加危重病患者病死率。有研究认为,低FiO₂(平均40%)联合高PEEP并不改善患者预后,ArDS Network的研究也认为较低的FiO₂(高PEEP组的FiO₂较低PEEP组降低约21%)并不降低患者病死率，但尚不明确高PEEP所致的肺过度扩张及生物损伤是否掩盖了低FiO₂的肺保护效应;另一方面，由于个体差异性且不同个体的肺部基础疾病不一致，目前还难以界定FiO₂的安全國值。

5 组织氧合监测

选择合适的组织氧合评价指标有助于个体化应用PH。评估组织DO2终点指标有静脉血氧饱和度(venous oxygen saturation, SvO₂)、血乳酸、动脉血pH值以及碱剩余等，其中混合SvO₂能较好反映组织DO₂和VO₂平衡，在一定程度上还能替代CO监测，但混合SvO₂并不能反映局部组织氧合,因为微循环障碍(如感染性休克)会明显影响监测的准确性。实时的组织氧合监测也利于PH的实施,近红外光谱技术及缺氣敏感的荧光电极”等技术还可用于监测不同组织的氧合状态。CO监测也十分重要，但在监测SvO₂、乳酸等指标的情况下可能不需要有创监测(如肺动脉漂浮导管)，更推荐使用超声心动图或经食管超声等无创方法。不同器官的DO₂及VO₂存在差异，尤其当患者存在器官功能不全时，因此有必要研发实时、可行的监测方法评估不同器官的氧合状态。

总结

亚急性及慢性缺氧的患者常存在低氧耐受性，过高的动脉氧合及高FiO₂并不改善患者预后甚至可能增加病死率。PH从理论上能够减少VALI并改善危重病患者(尤其是ARDS患者)的预后，但目前还没有前瞻性临床试验去评估PH与常氧血症对患者预后的影响。对于尚未建立低氧耐受性的患者.PACO可能降低高氧血症的继发损害，但需要前瞻性研究探索不同类别患者的动脉氧合范围，而FiO₂安全國值也还未达成共识。目前关于目标导向性的氧合管理的临床研究较少,PHPACO及FiO₂阂值的安全性及有效性还需进步探究， 也还菁探讨小儿及婴幼儿的氧合管理目标。